新興癌癥治療靶點：表觀遺傳調(diào)節(jié)因子BRD4

BRD4（溴結(jié)構(gòu)域蛋白4）是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，BRD4在癌癥、自身免疫和炎癥性疾病中具有重要的作用^1,2。 正常生理情況下，BRD4主要參與細(xì)胞周期過程中的基因表達(dá)調(diào)控，其可以與乙?；旧|(zhì)結(jié)合，保持各種基因在細(xì)胞分裂循環(huán)過程中的穩(wěn)定表達(dá) ，這種現(xiàn)象被稱為表觀遺傳記憶或基因轉(zhuǎn)錄的“書簽”^2,7。 同時，BRD4在調(diào)控分化和發(fā)育中也起著關(guān)鍵作用^2,4。 如果BRD4缺失，骨髓干細(xì)胞將不能分化成為B和T細(xì)胞²。 BRD4亦是MEFs或B細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞過程中重新表達(dá)干細(xì)胞基因所必需的，在成骨細(xì)胞分化過程中BRD4也發(fā)揮重要作用。 綜上，BRD4在細(xì)胞周期調(diào)控和分化中的重要作用使其成為癌癥和免疫系統(tǒng)疾病的新興治療靶點。

溴結(jié)構(gòu)域蛋白的BET家族的主要特征是它們都存在兩個溴結(jié)構(gòu)域和一種超末端（ET）結(jié)構(gòu)域^2,6。其中，BRD4是研究較深入的。 BRD4具有四個主要的分子功能：（i）可以通過結(jié)合乙?；M蛋白維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，這種活性是由它的N-末端結(jié)構(gòu)域中的位點調(diào)控的; （ii）可以通過其HAT催化結(jié)構(gòu)域發(fā)揮組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）活性^2,6; （iii）絲氨酸激酶活性，主要作用于RNA pol II；（iv）C端結(jié)構(gòu)域，可以發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子和復(fù)合物的結(jié)合和成核位點。研究發(fā)現(xiàn)，BRD4常出現(xiàn)在幾種轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，包括常見的輔因子調(diào)控子和P-TEFb 延伸因子⁶。 其C端結(jié)構(gòu)域也可以調(diào)控BRD4與許多眾所周知的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之間的相互作用，顯著的有：P-TEFb，MYC，NFκb 以及p53^2,4,6-8等。

最近，BRD4引人關(guān)注的是，研究發(fā)現(xiàn)它可能是潛在的癌癥治療靶點。因為，它在細(xì)胞周期中具有轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控因子的重要作用。特別是，對于許多造血系統(tǒng)癌癥，它們依賴于恒定的BRD4活性來表達(dá)Myc^2,3,5,7。實體瘤也與BRD4活性有關(guān)²。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，BRD4的失調(diào)與乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌有關(guān)⁷。有趣的是，人們發(fā)現(xiàn)了一種BRD4融合蛋白，BRD4-NUT，它在侵襲性的中線癌中被發(fā)現(xiàn)^[2,7]。目前還不清楚BRD4是否在新陳代謝轉(zhuǎn)移中的作用。